Le médicament contre l’Alzheimer pose un dilemme pour la FDA

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La Food and Drug Administration est sur le point d’annoncer l’une de ses décisions les plus controversées depuis des années : le sort d’un médicament contre la maladie d’Alzheimer qui pourrait être le premier traitement approuvé après près de deux décennies d’efforts infructueux pour trouver des moyens de lutter contre la maladie débilitante.

Lundi, l’agence se prononcera sur le médicament, l’aducanumab, qui vise à ralentir la progression des problèmes de mémoire et de réflexion au début de la maladie. S’il est approuvé, ce serait le premier nouveau médicament contre la maladie d’Alzheimer depuis 2003 et le premier traitement sur le marché qui attaquerait le processus de la maladie plutôt que de simplement soulager les symptômes.

Il deviendrait un médicament à succès d’ici quelques années, prédisent les analystes, coûtant des dizaines de milliers de dollars par an par patient et apportant une aubaine à son fabricant, Biogen.

Les groupes de patients, désespérés pour les traitements, font pression pour l’approbation. Mais donner le feu vert au médicament contreviendrait aux objections de plusieurs experts éminents de la maladie d’Alzheimer et de la FDA. comité consultatif indépendant.

En novembre, le comité voté massivement contre recommandant l’approbation, affirmant que les données n’ont pas réussi à démontrer de manière convaincante que l’aducanumab a ralenti le déclin cognitif. Trois membres du comité consultatif ont écrit plus tard une critique point par point de la preuve. D’autres scientifiques et un groupe de réflexion indépendant disent aducanumab n’avait pas montré d’avantage convaincant pour l’emporter sur ses risques pour la sécurité.

« Cela ne devrait pas être approuvé, car aucune preuve substantielle d’efficacité n’a été démontrée », a déclaré le Dr Lon Schneider, directeur du California Alzheimer’s Disease Center à l’Université de Californie du Sud et l’un des nombreux chercheurs sur place qui ont aidé à mener l’un des essais d’aducanumab. « Il y a très peu de chances que cela réponde aux besoins des patients. »

Au-delà du statut de ce médicament particulier, certains experts craignent que l’approbation n’abaisse les normes pour les futurs médicaments – une question particulièrement importante à un moment où la confiance du public dans la science vacille.

« Je ne vois tout simplement pas de voie d’approbation en raison de l’absence de preuves partagées à ce jour que ce produit fonctionne, et je pense que cela créerait un précédent remarquablement dangereux – non seulement pour le domaine de la recherche sur la maladie d’Alzheimer, mais aussi pour le une réglementation plus large des médicaments sur ordonnance dans notre pays », a déclaré le Dr G. Caleb Alexander, membre du comité consultatif de la FDA et interniste, épidémiologiste et expert en sécurité et efficacité des médicaments à la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health.

À propos six millions de personnes aux États-Unis et à peu près 30 millions dans le monde ont la maladie d’Alzheimer, un nombre qui devrait doubler d’ici 2050. Actuellement, cinq médicaments approuvés aux États-Unis peut retarder le déclin cognitif de plusieurs mois à divers stades de la maladie d’Alzheimer. Environ deux millions d’Américains ont une déficience légère liée à la maladie d’Alzheimer, ce qui correspond aux critères de l’aducanumab, une perfusion intraveineuse mensuelle nécessitant une imagerie régulière pour détecter un gonflement cérébral potentiel.

Les responsables de Biogen ont refusé de commenter cet article, mais lors d’appels de résultats, de réunions médicales et de présentations de la FDA, ils ont déclaré que les preuves montraient un avantage cognitif. Plusieurs experts Alzheimer dont l’expérience inclut le conseil pour Biogen a écrit récemment que l’aducanumab « atteint la norme d’efficacité significative avec une sécurité adéquate ».

Le débat porte sur deux essais de phase 3 jamais complètement terminés qui se contredisent. L’un a suggéré qu’une dose élevée pourrait ralentir légèrement le déclin cognitif ; l’autre n’a montré aucun avantage. Biogen dit qu’étant donné le besoin de médicaments contre la maladie d’Alzheimer, le seul essai positif, ainsi que les résultats d’un petit essai d’innocuité et la capacité de l’aducanumab à réduire une protéine clé, devraient justifier l’approbation.

La FDA suit généralement les recommandations du comité consultatif et requiert généralement deux études convaincantes pour approbation, mais elle a fait des exceptions, en particulier pour les maladies graves qui manquent de traitements.

Selon les experts, deux autres médicaments actuellement en cours d’essai semblent plus prometteurs que l’aducanumab, mais il pourrait s’écouler trois ou quatre ans avant que les données n’indiquent s’ils méritent d’être approuvés. Beaucoup de familles disent que c’est trop long à attendre.

« Il y a beaucoup de problèmes avec les données », a reconnu Maria Carrillo, directrice scientifique de l’Alzheimer’s Association, un groupe de défense des patients campagne vigoureusement pour l’approbation. Mais elle a déclaré que son organisation doit « peser la réalité écrasante de ce avec quoi les gens vivent aujourd’hui » et soutenir le fait de donner aux patients quelque chose à essayer au lieu d’attendre plusieurs années pour des résultats positifs plus concluants.

La FDA elle-même semble divisée. Dans présentations du comité consultatif, un analyste clinique a cité « des preuves substantielles d’efficacité pour étayer l’approbation ». Mais un statisticien de la FDA a écrit qu’un autre essai était nécessaire car « il n’y a aucune preuve convaincante et substantielle de l’effet du traitement ou du ralentissement de la maladie ».

Et certains experts, comme le Dr Ronald Petersen, directeur du Centre de recherche sur la maladie d’Alzheimer de la Mayo Clinic à Rochester, Minn., disent qu’ils sont « sur la clôture ». Il a dit qu’il aimerait donner aux patients une nouvelle option bientôt, mais « les données sont incertaines ».

L’aducanumab, un anticorps monoclonal, cible une protéine, l’amyloïde, qui s’agglutine en plaques dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. De nombreux médicaments amyloïdes n’ont pas réussi à ralentir les symptômes dans les essais, une histoire qui, selon certains experts, rend particulièrement important que les données de l’aducanumab soient convaincantes. S’il est efficace, il soutiendrait une théorie de longue date et non prouvée selon laquelle attaquer l’amyloïde peut aider s’il est fait suffisamment tôt.

L’enthousiasme suscité par l’aducanumab s’est accru après une petite essai précoce pour évaluer la sécurité a montré une réduction de l’amyloïde et a laissé entendre qu’elle pourrait ralentir le déclin cognitif. La FDA, dans un mouvement certains question d’experts, a permis à Biogen de sauter les essais de phase 2 et de mener deux essais de phase 3 portant chacun sur environ 1 640 patients.

Les deux essais ont été arrêtés prématurément, en mars 2019, lorsqu’un comité indépendant de surveillance des données a déclaré que l’aducanumab ne semblait pas fonctionner. Par conséquent, 37 pour cent des participants n’ont jamais terminé les essais de 78 semaines.

Mais en octobre, Biogen a annoncé avoir trouvé un avantage dans un essai après évaluation des données sur 318 participants qui ont terminé avant que les essais ne soient arrêtés, mais après la date limite des résultats, le comité de suivi a évalué.

Dans cet essai, a déclaré Biogen, la dose la plus élevée a ralenti le déclin cognitif de 22%, soit environ quatre mois sur 18 mois. Une dose plus faible dans cet essai et des doses élevées et faibles dans l’autre n’ont montré aucun avantage statistiquement significatif par rapport à un placebo.

« Une étude était positive et une étude réalisée de manière identique était négative », a déclaré le Dr David Knopman, neurologue clinique à la Mayo Clinic et chercheur principal du site pour un essai. « Je ne pense pas qu’il faille un doctorat. dans les statistiques pour voir que ce n’est pas concluant.

Le Dr Alexander a ajouté que l’interprétation des données par Biogen à l’aide d’analyses après coup était « comme le sophisme du tireur d’élite texan – l’idée que le tireur d’élite tire dans une grange puis va et dessine une cible autour du groupe de trous qu’il aime .  »

En revanche, le Dr Stephen Salloway, qui a reçu des honoraires de recherche et de consultation de Biogen mais n’a pas été payé pour être un chercheur principal du site d’essai de l’aducanumab, s’est qualifié de partisan « passionné » de l’approbation. Il considère que les preuves sont suffisantes parce que la maladie d’Alzheimer est si invalidante.

« Je comprends les préoccupations des gens – l’ensemble de données a des problèmes, bien sûr », a déclaré le Dr Salloway, directeur de la neurologie et du programme Memory and Aging au Butler Hospital de Providence, RI. « La FDA est évidemment dans une situation difficile. »

Mais il préfère donner l’option aux patients. Sur ses 17 participants à la fois à l’essai d’innocuité et à la phase 3, a-t-il déclaré, 10 étaient restés relativement stables sur le plan cognitif pendant plusieurs années, tandis que sept avaient diminué à des taux typiques.

« Cela n’a pas fonctionné pour tout le monde », a-t-il déclaré, mais « il semblait juste qu’il y avait plus de gens qui étaient stables plus longtemps que je n’en avais l’habitude. »

L’un des défis de l’évaluation de l’impact est que de nombreux patients à un stade précoce déclinent lentement de toute façon, a déclaré le Dr Schneider.

Les défenseurs et de nombreux patients disent que retarder la détérioration, même légèrement, est significatif. Mais certains experts disent que le ralentissement de l’essai unique de 0,39 sur 18 points escalader l’évaluation de la mémoire, des compétences de résolution de problèmes et de la fonction peut être imperceptible pour l’expérience des patients et ne justifie pas l’approbation d’un médicament qui a échoué dans un autre essai et comporte un risque de préjudice.

« Ce produit, même dans les meilleures circonstances, ne serait pas du tout efficace, avec des risques de sécurité importants », a déclaré le Dr Alexander.

Le préjudice potentiel implique un gonflement du cerveau ou des saignements subis par environ 40 pour cent des participants à l’essai de phase 3 recevant la dose élevée. La plupart étaient soit asymptomatiques, soit avaient des maux de tête, des étourdissements ou des nausées. Mais de tels effets ont incité 6 pour cent des receveurs de doses élevées d’arrêter. Aucun participant à la phase 3 n’est décédé des effets, mais un participant à l’essai d’innocuité l’a fait.

Les opinions de certains participants à l’essai reflètent la complexité de la situation.

Dewayne Nash, 71 ans, de Santa Barbara, en Californie, a appris après l’essai qu’il avait reçu 18 mois d’un placebo, au cours desquels ses scores cognitifs se sont améliorés – en partie, pense-t-il, parce qu’il a réduit son taux de cholestérol. Le Dr Nash, un médecin de famille à la retraite, a ensuite reçu sept mois d’aducanumab, en augmentant jusqu’à la dose élevée, en espérant que cela ralentirait le déclin, mais « je n’ai remarqué aucune différence ».

Le Dr Nash, dont la mère et le frère sont décédés de la maladie d’Alzheimer, reprendra bientôt l’aducanumab grâce à l’étude de Biogen pour les participants précédents. Il a dit que pour sa situation, il aimerait qu’elle soit approuvée car il s’attend à décliner avant que d’autres thérapies ne soient disponibles et est prêt à risquer « une hémorragie cérébrale et tout ».

Mais scientifiquement, « je n’aime pas quand ils précipitent les drogues », a-t-il déclaré.

« Ils devraient vraiment faire les études qui doivent être faites » avant l’approbation, a-t-il ajouté. Sinon, « vous donnez aux gens un médicament qui peut aider, mais ce n’est peut-être pas le cas. »

Le Dr Salloway a déclaré qu’un patient de l’essai dont la démence était restée légère beaucoup plus longtemps qu’il ne l’avait prévu était Henry Magendantz, un obstétricien-gynécologue à la retraite à Providence, RI. lui a du mal à suivre les étapes d’assemblage des meubles.

Il a reçu un an de placebo, puis un an d’aducanumab à faible dose, puis deux ans de dose élevée avant l’arrêt de 2019. Pendant ce temps, a déclaré Mme Jellison, il « glissait un peu », mais elle pense que l’aducanumab a suffisamment ralenti le déclin pour lui permettre de participer à des tâches telles que le choix d’une résidence-services, où il a déménagé en octobre 2018.

« Cela nous a apporté du temps », a-t-elle déclaré.

Un autre problème lié à l’évaluation des traitements est que certaines échelles d’évaluation, y compris dans les essais sur l’aducanumab, impliquent des rapports de proches ou de soignants, qui pourraient manquer une progression subtile des symptômes.

« C’est un truc spongieux », a déclaré Susan Woskie, professeur émérite en santé publique à l’Université du Massachusetts Lowell, dont l’épouse, Debby Rosenkrantz, 68 ans, a participé à l’essai. « Ce truc est vraiment difficile, je pense, à compiler en métriques qui ont une quelconque validité. »

Mme Rosenkrantz, une ancienne assistante sociale à Cambridge, dans le Massachusetts, a déclaré que tout en recevant environ huit mois d’aducanumab à faible dose dans le cadre de l’essai, « j’étais vraiment optimiste qu’il y avait un médicament, et donc pour moi c’était comme, oui , ça marche. »

Depuis le redémarrage des perfusions dans l’étude de Biogen pour les participants précédents en septembre dernier, cependant, « je n’ai remarqué aucun changement », a-t-elle déclaré.

Elle souffre de pertes de mémoire à court terme et ne peut pas suivre les recettes. « J’ai juste l’impression qu’il y a un vide à des endroits où il ne devrait pas y avoir de vide dans mon cerveau », a-t-elle déclaré.

Le Dr Woskie a déclaré que le couple aspire à des traitements, mais que si la FDA disait à Biogen : « Non, nous ne vous approuvons pas rapidement ; revenez quand vous aurez plus de données », cela ne me surprendrait pas, et cela pourrait avoir du sens.

Certains médecins qui considèrent que les preuves de l’aducanumab sont faibles, y compris le Dr Knopman, disent que s’il est approuvé, ils informeraient les patients de leurs réserves mais se sentiraient moralement obligés de l’offrir.

Pourtant, le Dr Jason Karlawich, co-directeur du Penn Memory Center de l’Université de Pennsylvanie et chercheur du site sur les études parrainées par Biogen, a déclaré : « des médecins comme moi, qui seraient des prescripteurs, disent : « Je veux un médicament efficace prescrire à mes patients – mais ce n’est pas le médicament.

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