Le coronavirus est un maître du mélange de son génome, inquiétant les scientifiques

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Ces dernières semaines, les scientifiques ont tiré la sonnette d’alarme sur les nouvelles variantes du coronavirus qui portent une poignée de minuscules mutations, dont certaines semblent rendre les vaccins moins efficaces.

Mais ce ne sont pas seulement ces petits changements génétiques qui suscitent des inquiétudes. Le nouveau coronavirus a tendance à mélanger de gros morceaux de son génome lorsqu’il se copie. Contrairement aux petites mutations, qui sont comme des fautes de frappe dans la séquence, un phénomène appelé recombinaison ressemble à une erreur majeure de copier-coller dans laquelle la seconde moitié d’une phrase est complètement écrasée par une version légèrement différente.

Une vague de nouvelles études suggère que la recombinaison peut permettre au virus de se métamorphoser de manière dangereuse. Mais à long terme, cette machinerie biologique peut offrir une lueur d’espoir, aidant les chercheurs à trouver des médicaments pour arrêter le virus dans son élan.

«Il ne fait aucun doute que la recombinaison est en cours», a déclaré Nels Elde, un généticien évolutionniste à l’Université de l’Utah. «Et en fait, il est probablement un peu sous-estimé et pourrait être en jeu même dans l’émergence de certaines des nouvelles variantes préoccupantes.»

Les mutations de coronavirus dont la plupart des gens ont entendu parler, comme celles de la variante B.1.351 détectée pour la première fois en Afrique du Sud, sont des changements dans une seule «lettre» de la longue séquence génétique du virus, ou ARN. Parce que le virus dispose d’un système robuste pour relire son code ARN, ces petites mutations sont relativement rares.

La recombinaison, en revanche, est répandue dans les coronavirus.

Des chercheurs du Vanderbilt University Medical Center dirigé par le virologue Mark Denison récemment étudié comment les choses tournent mal lors de la réplication dans trois coronavirus, dont le SRAS-CoV-2, qui provoque Covid. L’équipe a constaté que les trois virus ont montré une recombinaison «extensive» lors de la réplication séparée en laboratoire.

Les scientifiques craignent que la recombinaison ne permette à différentes variantes du coronavirus de se combiner en des versions plus dangereuses à l’intérieur du corps d’une personne. La variante B.1.1.7 détectée pour la première fois en Grande-Bretagne, par exemple, avait plus d’une douzaine de mutations qui semblaient apparaître soudainement.

Le Dr Elde a déclaré que la recombinaison peut avoir fusionné des mutations de différentes variantes qui sont apparues spontanément chez la même personne au fil du temps ou qui ont co-infecté quelqu’un simultanément. Pour l’instant, dit-il, cette idée est spéculative: «Il est vraiment difficile de voir ces cicatrices invisibles d’un événement de recombinaison.» Et bien qu’il soit possible d’être infecté par deux variantes à la fois, on pense que c’est rare.

Katrina Lythgoe, épidémiologiste évolutionniste à l’Oxford Big Data Institute en Grande-Bretagne, doute que la co-infection se produise souvent. «Mais les nouvelles variantes préoccupantes nous ont appris que des événements rares peuvent encore avoir un impact important», a-t-elle ajouté.

La recombinaison pourrait également permettre à deux coronavirus différents du même groupe taxonomique d’échanger certains de leurs gènes. Pour examiner ce risque de plus près, le Dr Elde et ses collègues ont comparé les séquences génétiques de nombreux coronavirus différents, y compris le SRAS-CoV-2 et certains de ses parents éloignés connus pour infecter les porcs et les bovins.

À l’aide d’un logiciel spécialement développé, les scientifiques ont mis en évidence les endroits où les séquences de ces virus s’alignaient et correspondaient – et où elles ne le faisaient pas. Le logiciel a suggéré qu’au cours des deux derniers siècles de l’évolution des virus, de nombreux événements de recombinaison impliquaient des segments qui fabriquaient la protéine de pointe, qui aide le virus à pénétrer dans les cellules humaines. C’est troublant, ont déclaré les scientifiques, car cela pourrait être une voie par laquelle un virus en équipe essentiellement un autre pour infecter les gens.

« Grâce à cette recombinaison, un virus qui ne peut pas infecter les gens pourrait se recombiner avec un virus comme le SRAS-CoV-2 et prendre la séquence pour un pic, et pourrait devenir capable d’infecter les gens », a déclaré Stephen Goldstein, un virologue évolutionniste qui a travaillé sur l’étude.

Les résultats, qui ont été mis en ligne jeudi mais n’ont pas encore été publiés dans une revue scientifique, ont offert de nouvelles preuves que les coronavirus apparentés sont assez promiscueux en termes de recombinaison les uns avec les autres. Il y avait aussi de nombreuses séquences apparues dans les coronavirus qui semblaient sortir de nulle part.

«Dans certains cas, il semble presque qu’une séquence tombe de l’espace extra-atmosphérique, des coronavirus que nous ne connaissons même pas encore», a déclaré le Dr Elde. La recombinaison des coronavirus dans des groupes totalement différents n’a pas été étudiée de près, en partie parce que de telles expériences devraient potentiellement faire l’objet d’un examen gouvernemental aux États-Unis en raison de risques pour la sécurité.

Feng Gao, virologue à l’Université Jinan de Guangzhou, en Chine, a déclaré que bien que le nouveau logiciel des chercheurs de l’Utah ait trouvé des séquences inhabituelles dans les coronavirus, cela ne fournit pas de preuves irréfutables de la recombinaison. Il se pourrait simplement qu’ils aient évolué de cette façon par eux-mêmes.

«La diversité, peu importe combien, ne signifie pas recombinaison», a déclaré le Dr Gao. «Cela peut bien être causé par une énorme diversification au cours de l’évolution virale.»

Les scientifiques ont des connaissances limitées sur la question de savoir si la recombinaison pourrait donner lieu à de nouveaux coronavirus pandémiques, a déclaré Vincent Munster, un écologiste viral de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses qui étudie les coronavirus depuis des années.

Pourtant, ces preuves se multiplient. Dans une étude publiée en juillet et officiellement publié aujourd’hui, Le Dr Munster et ses collaborateurs ont suggéré que la recombinaison est probablement la façon dont le SRAS-CoV-2 et le virus à l’origine de l’épidémie initiale de SRAS en 2003 ont tous deux abouti à une version de la protéine de pointe qui leur permet d’entrer habilement dans les cellules humaines. Cette protéine de pointe se lie à un point d’entrée particulier dans les cellules humaines appelé ACE2. Ce document appelle à une plus grande surveillance des coronavirus pour voir s’il y en a d’autres qui utilisent ACE2 et peuvent donc poser des menaces similaires pour les personnes.

Certains scientifiques étudient les mécanismes de recombinaison non seulement pour repousser la prochaine pandémie, mais aussi pour aider à combattre celle-ci.

Par exemple, dans son étude récente sur la recombinaison de trois coronavirus, le Dr Denison de Vanderbilt a découvert que le blocage d’une enzyme connue sous le nom de nsp14-ExoN dans un coronavirus de souris provoquait la chute des événements de recombinaison. Cela suggère que l’enzyme est vitale pour la capacité des coronavirus à mélanger et assortir leur ARN lors de leur réplication.

Maintenant, le Dr Denison et Sandra Weller, virologue à la faculté de médecine de l’Université du Connecticut, étudient si cette idée pourrait traiter les personnes atteintes de Covid.

Certains médicaments antiviraux comme le remdesivir combattent les infections en servant de leurres à ARN qui gomment le processus de réplication virale. Mais ces médicaments ne fonctionnent pas aussi bien que certains l’avaient espéré pour les coronavirus. Une théorie est que l’enzyme nsp14-ExoN élimine les erreurs causées par ces médicaments, sauvant ainsi le virus.

Le Dr Denison et le Dr Weller, entre autres, recherchent des médicaments qui bloqueraient l’activité du nsp14-ExoN, permettant ainsi au remdesivir et à d’autres antiviraux de fonctionner plus efficacement. Le Dr Weller compare cette approche aux cocktails thérapeutiques contre le VIH, qui combinent des molécules qui agissent sur différents aspects de la réplication du virus. «Nous avons besoin d’une thérapie combinée pour les coronavirus», a-t-elle déclaré.

Le Dr Weller note que nsp14-ExoN est partagé entre les coronavirus, donc un médicament qui le supprime avec succès pourrait agir contre plus que le SRAS-CoV-2. Elle et le Dr Denison en sont encore aux premiers stades de la découverte de médicaments, testant différentes molécules dans les cellules.

D’autres scientifiques voient le potentiel de cette approche, non seulement pour améliorer le fonctionnement de médicaments comme le remdesivir, mais aussi pour empêcher le virus de corriger l’une de ses erreurs de réplication.

«Je pense que c’est une bonne idée», a déclaré le Dr Goldstein, «parce que vous pousseriez le virus dans ce que l’on appelle une« catastrophe d’erreur »- en gros, il muterait tellement qu’il est mortel pour le virus.

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