La FDA approuve le médicament contre la maladie d’Alzheimer malgré un débat acharné sur son efficacité

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La Food and Drug Administration lundi a approuvé le premier nouveau médicament pour la maladie d’Alzheimer en près de deux décennies, une décision litigieuse, fait malgré l’opposition du comité consultatif indépendant de l’agence et de certains experts de la maladie d’Alzheimer qui ont déclaré qu’il n’y avait pas suffisamment de preuves que le médicament peut aider les patients.

Le médicament, l’aducanumab, qui porte le nom de marque Aduhelm, est une perfusion intraveineuse mensuelle destinée à ralentir le déclin cognitif chez les personnes aux premiers stades de la maladie, présentant de légers problèmes de mémoire et de réflexion. Il s’agit du premier traitement approuvé pour attaquer le processus pathologique de la maladie d’Alzheimer au lieu de traiter uniquement les symptômes de la démence.

Reconnaissant que les essais cliniques du médicament avaient fourni des preuves incomplètes pour démontrer l’efficacité, la FDA a accordé l’approbation à la condition que le fabricant, Biogen, mène un nouvel essai clinique.

Pendant les plusieurs années que cela pourrait prendre pour que cet essai soit conclu, le médicament sera disponible pour les patients, a indiqué l’agence. Si l’étude post-commercialisation, appelée essai de phase 4, ne montre pas que le médicament est efficace, la FDA peut – mais n’y est pas obligée – révoquer son approbation.

Les groupes de défense des patients avaient vigoureusement fait pression pour l’approbation du médicament car il y a si peu de traitements disponibles pour la maladie débilitante et d’autres médicaments dans les essais cliniques, bien que plus prometteurs, sont très probablement à trois ou quatre ans de l’approbation potentielle.

Mais le Comité consultatif de la FDA, accompagné d’un groupe de réflexion indépendant et plusieurs experts éminents – y compris certains médecins atteints d’Alzheimer qui ont travaillé sur les essais cliniques de l’aducanumab – ont déclaré que les preuves soulevaient des doutes importants quant à l’efficacité du médicament. Ils ont également déclaré que même si l’aducanumab pouvait ralentir le déclin cognitif chez certains patients, le bénéfice suggéré par les preuves serait si faible qu’il ne l’emporterait pas sur le risque de gonflement ou de saignement dans le cerveau causé par le médicament lors des essais.

La FDA a autorisé le médicament dans le cadre d’un programme appelé approbation accélérée, qui a été appliqué aux thérapies de certains cancers et autres maladies graves pour lesquelles il existe peu ou pas de traitements.

En 2012, la FDA a retiré son approbation du médicament Avastin comme traitement contre le cancer du sein après que des études supplémentaires n’ont pas montré suffisamment d’avantages. Mais certains autres médicaments anticancéreux ont a conservé son approbation même si des essais supplémentaires n’ont pas confirmé que les médicaments étaient bénéfiques. L’agence a également été critiquée dans le passé pour ne pas avoir veillé à ce que les études de suivi soient effectuées.

Les essais sur la maladie d’Alzheimer sont déjà difficiles à mener car il est souvent difficile de recruter suffisamment de participants. Étant donné que la maladie peut évoluer très progressivement, les essais doivent être de grande envergure et se poursuivre pendant plusieurs mois afin de pouvoir voir si un médicament ralentit le déclin cognitif.

Plusieurs experts ont exprimé leur scepticisme quant au fait que Biogen serait en mesure de recruter de nombreux participants aux États-Unis pour un essai post-commercialisation, car les patients qui peuvent obtenir un médicament de leur médecin sont souvent réticents à prendre le risque de recevoir un placebo dans un essai clinique.

« Une fois le produit approuvé, le chat est sorti du sac, le cheval est sorti de l’écurie », a déclaré le Dr G. Caleb Alexander, membre du comité consultatif de la FDA, qui est interniste, épidémiologiste et expert en sécurité des médicaments. et l’efficacité à la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health. « Il n’y a aucun moyen de récupérer l’opportunité de comprendre si le produit fonctionne vraiment ou non dans le cadre de la post-approbation. »

Les entreprises peuvent mener des essais post-commercialisation avec des participants d’autres pays, mais peuvent être confrontées à des défis similaires pour recruter des participants si ces pays approuvent le médicament avant la fin des essais. L’aducanumab n’a pas encore été approuvé en dehors des États-Unis, mais Biogen a déposé une demande d’examen réglementaire dans l’Union européenne, au Japon, au Brésil et ailleurs.

L’aducanumab, un anticorps monoclonal, cible une protéine, l’amyloïde, qui s’agglutine en plaques dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer et est considérée comme un biomarqueur de la maladie. Une chose sur laquelle les critiques et les partisans de l’approbation s’accordent est que le médicament réduit considérablement les niveaux d’amyloïde, et la FDA a déclaré que l’effet du médicament sur un biomarqueur le qualifiait pour le programme d’approbation accélérée.

Pourtant, réduire l’amyloïde n’est pas la même chose que ralentir les symptômes de la démence. Au cours de plus de deux décennies d’essais cliniques, de nombreux médicaments amyloïdes n’ont pas réussi à traiter les symptômes, une histoire qui, selon certains experts, a rendu particulièrement important que les données de l’aducanumab soient convaincantes.

Les responsables de Biogen ont déclaré que le médicament fournissait un soutien tant attendu à une théorie selon laquelle attaquer l’amyloïde peut aider s’il est fait suffisamment tôt. Les partisans de l’approbation ont également déclaré qu’il est possible que l’élimination précoce de l’amyloïde puisse aider à freiner la maladie à l’avenir, offrant un avantage supplémentaire au-delà d’un déclin précoce légèrement retardé. Mais les experts d’Alzheimer notent que la supposition n’est absolument pas vérifiée.

Environ deux millions d’Américains pourraient correspondre à la description des patients sur lesquels le médicament a été testé : des personnes aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer ou au stade juste avant cela, une déficience cognitive légère liée à la maladie d’Alzheimer. À propos six millions de personnes aux États-Unis et à peu près 30 millions dans le monde ont la maladie d’Alzheimer, un nombre qui devrait doubler d’ici 2050. Actuellement, cinq médicaments approuvés aux États-Unis peut retarder de plusieurs mois le déclin cognitif à divers stades de la maladie d’Alzheimer.

Les experts prévoient qu’il y aura une énorme demande d’aducanumab de la part de patients désespérés d’essayer tout médicament approuvé.

Le fabricant du médicament, Biogen, devrait récolter des milliards de dollars grâce à l’aducanumab. La société n’a pas encore annoncé de prix, mais il pourrait se situer entre 10 000 et 50 000 dollars par patient et par an, selon le projet des analystes de Wall Street. Au-delà de cela, il y aura très probablement des dizaines de milliers de dollars de coûts pour les tests de diagnostic et l’imagerie cérébrale.

Étant donné que la maladie d’Alzheimer affecte principalement les personnes âgées, la plupart des coûts devraient être imputés au programme Partie B de Medicare. L’assurance-maladie n’a pas encore indiqué comment elle couvrirait le médicament et ses coûts associés. Le programme ne paie généralement pas pour TEP qui peut être nécessaire pour détecter si les patients ont des taux d’amyloïde qui indiquent s’ils ont une déficience légère liée à la maladie d’Alzheimer.

Le nœud de la controverse sur l’aducanumab impliquait deux essais de phase 3 avec des résultats qui se contredisaient : l’un suggérait que le médicament ralentissait légèrement le déclin cognitif tandis que l’autre essai n’a montré aucun avantage. Les essais ont été arrêtés prématurément par un comité de surveillance des données qui a découvert que l’aducanumab ne semblait montrer aucun avantage. Par conséquent, plus d’un tiers des 3 285 participants à ces essais n’ont jamais pu les terminer.

Biogen a déclaré plus tard qu’il avait analysé des données supplémentaires et a conclu que dans l’un des essais, une dose élevée d’aducanumab pourrait retarder le déclin cognitif de 22% ou d’environ quatre mois sur 18 mois. Dans la mesure principale de l’essai, la dose élevée a semblé ralentir le déclin de 0,39 sur un point de 18 escalader notation de la mémoire, des compétences de résolution de problèmes et de la fonction. Une dose plus faible dans cet essai et des doses élevées et faibles dans l’autre n’ont montré aucun avantage statistiquement significatif par rapport à un placebo.

« Il y a si peu de preuves d’efficacité », a déclaré le Dr Lon Schneider, directeur du California Alzheimer’s Disease Center à l’Université de Californie du Sud et l’un des nombreux chercheurs de site qui ont aidé à mener l’un des essais sur l’aducanumab. Il a ajouté: « Je ne sais pas ce qui a attiré l’attention de la FDA ici. »

Au moment de la réunion du comité consultatif, en novembre 2020, il n’y avait pas unanimité au sein de la FDA elle-même. Un analyste clinique de la FDA a déclaré qu’il y avait suffisamment de cas pour une approbation, mais un statisticien de la FDA a écrit qu’un autre essai était nécessaire car « il n’y a aucune preuve convaincante et substantielle d’un effet du traitement ou d’un ralentissement de la maladie ».

Après le le rejet fulgurant du comité consultatif, la FDA a prolongé de trois mois son délai de décision et a demandé des informations supplémentaires à Biogen, qui n’a pas dit ce qu’elle avait soumis.

Biogen et certains chercheurs favorables à l’approbation du médicament ont déclaré qu’étant donné le besoin de médicaments contre la maladie d’Alzheimer, le seul essai positif, ainsi que les résultats d’un petit essai d’innocuité et la capacité de l’aducanumab à réduire l’amyloïde justifiaient de le rendre disponible pour les patients maintenant.

Le Dr Stephen Salloway, qui a reçu des frais de recherche et de consultation de Biogen mais n’a pas été payé pour être un chercheur principal du site d’essai de l’aducanumab, a déclaré que même s’il comprenait les préoccupations concernant les données, « la totalité des preuves est en faveur de l’approbation, et la FDA l’approbation ouvrira la porte à une nouvelle ère de traitement pour la maladie d’Alzheimer sur laquelle nous pouvons nous appuyer.

La FDA suit généralement les recommandations du comité consultatif et requiert généralement deux études convaincantes pour approbation, mais elle a fait des exceptions, en particulier pour les maladies graves qui manquent de traitements. Mais certains experts craignent que l’approbation de l’aducanumab n’abaisse les normes des futurs médicaments, leur permettant d’être commercialisés avant que les experts du domaine ne soient convaincus que les avantages l’emportent sur les risques de sécurité.

Les risques avec l’aducanumab impliquent un gonflement du cerveau ou des saignements subis par environ 40 pour cent des participants à l’essai de phase 3 recevant la dose élevée. La plupart étaient soit asymptomatiques, soit avaient des maux de tête, des étourdissements ou des nausées. Mais de tels effets ont incité 6 pour cent des receveurs de doses élevées d’arrêter. Aucun participant à la phase 3 n’est décédé des effets, mais un participant à l’essai d’innocuité l’a fait.

Des effets secondaires similaires se sont produits lors d’essais de médicaments anti-amyloïdes antérieurs, mais les médecins les considèrent comme gérables si un patient est évalué régulièrement avec des scintigraphies cérébrales. Pourtant, même les partisans de l’approbation ont déclaré que la réalisation d’une telle surveillance de la sécurité était plus difficile lorsqu’elle n’était pas effectuée dans le cadre du régime soigneusement contrôlé d’une étude.

« Cela va être un défi lorsqu’il sera appliqué à plus grande échelle, en dehors d’un essai clinique », a déclaré le Dr Salloway, directeur de la neurologie et du programme Memory and Aging au Butler Hospital de Providence, RI.

Le biogène est attendant pour lancer le médicament rapidement, avec plus de 600 sites à travers le pays qui devraient l’administrer. Les cliniques pour les patients souffrant de problèmes cognitifs se sont efforcées de se préparer.

Le Dr Jeffrey Burns, directeur de la clinique de la mémoire du système de santé de l’Université du Kansas et enquêteur du site pour un essai, a déclaré qu’il s’attendait à ce que « le téléphone sonne sans décrocher ». Il estime que 25 à 40 pour cent des quelque 3 000 patients de la clinique pourraient être éligibles, mais il n’y a pas assez de neurologues.

Plusieurs médecins d’Alzheimer qui pensent que les arguments en faveur de l’approbation de l’aducanumab sont trop faibles ont déclaré qu’ils se sentiraient désormais moralement obligés de le rendre disponible. Ils croient que de nombreux patients, même lorsqu’ils sont informés des preuves problématiques, essaieraient le médicament parce qu’ils supposeraient qu’il y avait une raison impérieuse pour laquelle il a reçu l’approbation de la FDA.

« J’ai eu cette conversation avec un vrai patient qui s’y intéressait beaucoup », a déclaré le Dr David Knopman, neurologue clinicien à la Mayo Clinic et chercheur principal du site pour un essai qui a co-écrit un article affirmant que les preuves étaient insuffisantes pour démontrer un avantage. « J’ai présenté les données à la patiente et à son mari, et ils n’ont pas entendu un mot de ce que j’ai dit au sujet de mes inquiétudes. Tout ce qu’ils ont entendu, c’est qu’il pourrait y avoir des avantages.

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