Assembler la prochaine pandémie

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Covid-19 est arrivé au Cambodge il y a un an, le 23 janvier, lorsqu’un ressortissant chinois est arrivé de Wuhan, la ville où la maladie a été détectée pour la première fois, et est rapidement tombé malade de fièvre. Un test PCR pour détecter le matériel génétique du SRAS-CoV-2, le coronavirus responsable du Covid-19, est revenu positif, le coronavirus responsable du Covid-19. Avec cette nouvelle, la maladie avait officiellement percé les frontières d’une autre nation.

Pour le Cambodge, pays en développement avec un système de santé rudimentaire et de multiples vols directs depuis Wuhan, la nouvelle maladie semblait présenter un risque particulièrement élevé.

Le Dr Jessica Manning, chercheuse en santé publique à l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, qui travaillait au Cambodge depuis des années, a également vu une opportunité: aider le pays à se joindre à l’effort mondial de surveillance de nouvelles maladies.

Le Dr Manning a fait passer des échantillons nasaux et oraux du patient au moyen d’un séquenceur génétique, un appareil qui lit les lettres qui composent le génome d’un organisme; le séquenceur était un ajout récent à son laboratoire du département de parasitologie du gouvernement cambodgien à Phnom Penh. «Je ne pouvais pas attendre que les séquences sortent du séquenceur», se souvient le Dr Manning. « C’était une pure excitation vertigineuse. »

Le séquenceur a téléchargé les données brutes dans un logiciel en ligne appelé IDseq, qui pourrait rassembler les génomes de l’échantillon et les comparer à d’autres organismes connus. Le système, sans aucune indication de la part du groupe du Dr Manning sur ce que l’échantillon pourrait contenir, a vérifié qu’il contenait un virus avec un génome pratiquement identique à celui du nouveau coronavirus identifié à Wuhan. Sur les quelque 30 000 lettres du génome du virus, une seule différait entre les deux séquences.

Au début de Covid-19, les chercheurs ne savaient pas à quel point les tests PCR étaient précis ou si le virus engendrait de nouvelles souches aux propriétés potentiellement différentes. Le rapport cambodgien a permis de confirmer l’exactitude du test PCR, et il a révélé que seuls des changements mineurs dans les séquences apparaissaient. Le virus ne semblait pas subir de mutation substantielle – une indication que la maladie serait plus facile à tester, à traiter et à vacciner.

Pour le Dr Manning, l’exercice était la preuve que même un petit avant-poste de recherche dans le monde en développement pouvait détecter avec succès des agents pathogènes nouveaux ou inattendus et glaner des informations importantes à leur sujet à partir de leur génome. En tant que tel, son laboratoire et d’autres similaires pourraient servir de système d’alerte précoce pour la prochaine pandémie potentielle.

Le Dr Manning, 40 ans, a commencé sa carrière en examinant non pas de nouvelles maladies mais des maladies connues qui affectaient principalement les pays en développement.

En 2008, alors qu’elle obtenait son diplôme de médecine à l’Université Emory, elle s’est rendue au Mali pour étudier et traiter le paludisme dans le cadre d’un projet à l’Université de Bamako. «J’ai vécu dans la brousse pendant six mois pour collecter des échantillons», dit-elle. «Les cas graves de paludisme surviennent la nuit, ce que personne ne m’avait dit. Je n’ai pas vraiment dormi une nuit complète pendant des mois. C’était horrible, car beaucoup d’enfants mourraient juste au moment où nous les évaluions, à 10 secondes de marche dans la porte.

Elle a rappelé la première fois qu’elle avait administré un nouveau médicament antipaludique appelé artésunate, à un jeune patient gravement malade. «Elle était presque morte, puis deux jours plus tard, elle était en forme», a déclaré le Dr Manning. «C’était comme Lazare.» Le Dr Manning garde une photo d’elle-même avec la patiente, une fille nommée Fatoumata, dans son bureau.

Elle a aimé la façon dont le travail combinait recherche et traitement des patients. «Cela apporte cette toute nouvelle dimension lorsque vous êtes au chevet et sur le banc», a-t-elle dit, en parlant du laboratoire. «Faire un travail comme celui-ci attaque tous vos sens. C’est écrasant. Mais c’est là que nous devrions travailler. »

Après avoir poursuivi des projets de santé publique en Haïti, au Malawi et au Rwanda, le Dr Manning a obtenu une maîtrise en épidémiologie en 2014 puis a pris un poste de médecin chercheur à l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, l’agence dirigée par le Dr Anthony S Fauci.

À l’institut, elle a essayé de trouver comment mettre au point un vaccin universel contre les moustiques, un vaccin qui protégerait les gens contre les nombreuses maladies véhiculées par les moustiques. Le vaccin fonctionnerait en produisant une réponse immunitaire à la salive du moustique, empêchant tout agent pathogène du moustique d’infecter la personne piquée. Le Dr Manning a lancé une enquête au Cambodge pour étudier comment les marqueurs immunitaires chez les humains changent avec l’exposition à la salive des moustiques et aux maladies qu’elle transmet. Jusqu’à présent, le projet a mis au point cinq molécules qui pourraient être utiles pour développer un vaccin contre la salive des moustiques.

L’enquête a également révélé que de nombreuses maladies restaient mystérieuses au Cambodge. «Les diagnostics sont difficiles et certains bogues sont plus difficiles à diagnostiquer que d’autres», a déclaré le Dr Manning. «Nous avons tendance à nous concentrer sur les plus gros, comme le paludisme. Nous utilisons le paludisme comme diagnostic de poubelle si un patient est très fébrile.  » Lorsque les médecins ne savent pas exactement ce qui ne va pas, a-t-elle ajouté, ils traitent souvent les patients avec une poche d’antibiotiques et de médicaments antipaludiques.

En 2018, le Dr Manning a appris l’existence d’un Grand défi mondial de la Fondation Bill et Melinda Gates, qui a accordé des subventions aux chercheurs pour utiliser la génomique pour en savoir plus sur les maladies infectieuses dans les pays en développement. Le Dr Manning y voyait un moyen de «comprendre ce qui se passe dans cette boîte noire du Cambodge» – de découvrir exactement quels agents pathogènes sont à l’origine de ses nombreuses maladies inexpliquées.

En 2019, le Dr Manning a remporté l’une des subventions et s’est rapidement envolé avec trois collègues au Chan Zuckerberg Biohub, un centre de recherche à San Francisco, où ils ont appris à utiliser des outils qui pourraient aider à ouvrir la boîte noire.

Pour identifier les agents pathogènes inconnus, le projet du Dr Manning utilise une approche appelée séquençage métagénomique. Des techniques plus traditionnelles de diagnostic génomique, comme les tests PCR couramment utilisés pour détecter le coronavirus, recherchent la séquence génétique distinctive d’un seul pathogène. Ces tests sont précis, rapides et relativement bon marché – mais ils ne peuvent trouver qu’un pathogène que vous savez déjà que vous recherchez.

Au lieu de cela, le séquençage métagénomique lit tout le matériel génomique d’un échantillon et identifie tous les organismes présents: bactéries utiles, agents pathogènes communs, microbes qui n’ont jamais été repérés auparavant. «La métagénomique peut montrer ce que nous ne savons pas que nous ne savons pas», a déclaré le Dr Manning, paraphrasant une citation populaire de l’ancien secrétaire américain à la Défense Donald H. Rumsfeld.

Mais identifier les inconnues inconnues est en fait compliqué. Les machines de séquençage courantes découpent les molécules d’ADN et d’ARN en segments courts, chacun contenant des dizaines à des centaines de blocs de construction génétiques, et lisent les séquences de blocs dans chacun d’eux. Cela produit des milliards de séquences courtes sans aucune information sur la façon dont elles ont été organisées à l’origine.

Pour donner un sens à toutes ces données, le laboratoire du Dr Manning utilise IDseq, un progiciel open source en ligne gratuit qui rétroconce la manière dont tous les segments courts peuvent s’emboîter pour former un nombre quelconque de génomes, et les compare avec des génomes connus dans bases de données publiques.

«C’est comme un puzzle géant», a déclaré Joseph DeRisi, biochimiste à l’Université de Californie à San Francisco et principal développeur d’IDseq. «Là où les bords des morceaux correspondent, vous pouvez les assembler et assembler une image du génome.» Cette analyse est exigeante en termes de calcul, s’appuyant sur des centaines ou des milliers de processeurs puissants. Mais IDseq fonctionne sur des serveurs dans le cloud, ce qui permet aux chercheurs des pays en développement de faire l’analyse à distance, sans frais.

Après avoir reçu leur formation en métagénomique, le Dr Manning et ses collègues sont retournés au Cambodge et ont mis en place un projet de séquençage dans un hôpital de la ville de Chbar Mon. Désormais, lorsque des patients atteints de fièvre inexpliquée se rendent à l’hôpital, les travailleurs prélèvent des échantillons de sang et les envoient au laboratoire du Dr Manning au département de parasitologie du gouvernement cambodgien à Phnom Penh, où les chercheurs effectuent l’analyse métagénomique pour essayer d’identifier exactement ce qui souffre le patient. .

Un tel patient est apparu en mai. Phoun Phalla, 13 ans, souffrait de fièvre, de courbatures et de frissons sporadiques depuis huit mois, et personne ne savait vraiment ce qui n’allait pas chez elle.

Après que les parents de Phalla aient donné son consentement pour qu’elle participe à l’étude métagénomique, le personnel médical a prélevé son sang et l’a fait livrer en voiture au laboratoire de Phnom Penh. Les techniciens ont passé ses échantillons dans le séquenceur et ont téléchargé les données sur IDseq.

L’analyse a montré que Phalla était porteur d’une forme de paludisme qui peut se cacher dans le foie d’un patient puis inonder la circulation sanguine, provoquant de la fièvre, de la fatigue et des maux de tête. Les médicaments antipaludiques standard sont d’un usage limité; le parasite se retire dans le foie, pour réapparaître des semaines ou des mois plus tard.

Avec un diagnostic ferme en main, l’hôpital a prescrit de la primaquine, l’un des rares médicaments capables de tuer les parasites du paludisme cachés dans le foie. Phalla fut bientôt en bonne santé, cuisinant et jouant avec ses jeunes parents. «Les gens ici ont l’impression qu’on a pris soin d’elle», a déclaré sa mère. «Je suis très soulagé qu’elle aille mieux.»

La recherche de nouveaux agents pathogènes en Asie du Sud-Est est récemment devenue une partie importante de l’effort mondial visant à comprendre la pandémie de Covid-19 et à arrêter la suivante avant qu’elle ne se produise. Fin janvier, un groupe de chercheurs, pour la plupart à l’Institut Pasteur du Cambodge, a annoncé avoir utilisé le séquençage métagénomique pour découvrir un coronavirus étroitement lié au SRAS-CoV-2 chez une chauve-souris capturée au Cambodge en 2010. La découverte «suggère que l’Asie du Sud-Est représente un domaine clé à considérer dans la recherche en cours des origines du SRAS-CoV-2, et en surveillance future des coronavirus », ont écrit les chercheurs.

«C’est ce que nous recherchions et nous l’avons trouvé», explique le Dr Veasna Duong, responsable de l’étude, dit Nature en novembre. «C’était à la fois excitant et surprenant.»

Cette découverte a attiré l’attention des chercheurs qui souhaitent mieux comprendre comment et quand les virus se croisent entre les espèces.

Le Dr Duong s’intéresse en particulier aux endroits où les gens sont très proches des chauves-souris frugivores. « Ce type d’exposition pourrait permettre au virus de muter, ce qui pourrait provoquer une pandémie », il a dit à la BBC le mois dernier.

Le Dr Manning prévoit de travailler avec le centre cambodgien des maladies transmissibles, en utilisant la métagénomique pour commencer à surveiller les animaux sur deux marchés humides locaux, où les agents pathogènes pourraient faire le saut vers les humains. Et son groupe a récemment étendu son projet de surveillance de la fièvre à deux hôpitaux grouillants de Phnom Penh, dans le but de fournir une alerte précoce sur la propagation de maladies nouvelles et non diagnostiquées.

Il est peu probable qu’un petit laboratoire cambodgien attrape à lui seul la prochaine pandémie potentielle, mais il a fourni une solide preuve de concept pour l’approche du Dr Manning.

«Le projet basé au Cambodge a vraiment montré la valeur du séquençage métagénomique», a déclaré le Dr Farhad Imam, expert en génomique et responsable de programme à la Fondation Gates qui a aidé à choisir la proposition du Dr Manning de recevoir une subvention.

«Vous pouvez en effet mettre en place un réseau de détection précoce pour la prochaine épidémie», a-t-il déclaré. «Plus vite nous découvrons ce que c’est, plus vite nous pouvons construire les outils pour le vaincre.»

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