Des chercheurs éclosent un vaccin Covid-19 à faible coût

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Un nouveau vaccin contre Covid-19 qui entre dans des essais cliniques au Brésil, au Mexique, en Thaïlande et au Vietnam pourrait changer la façon dont le monde combat la pandémie. Le vaccin, appelé NVD-HXP-S, est le premier dans les essais cliniques à utiliser une nouvelle conception moléculaire qui devrait largement créer des anticorps plus puissants que la génération actuelle de vaccins. Et le nouveau vaccin pourrait être beaucoup plus facile à fabriquer.

Les vaccins existants de sociétés comme Pfizer et Johnson & Johnson doivent être produits dans des usines spécialisées en utilisant des ingrédients difficiles à acquérir. En revanche, le nouveau vaccin peut être produit en masse dans des œufs de poule – les mêmes œufs qui produisent des milliards de vaccins antigrippaux chaque année dans les usines du monde entier.

Si le NVD-HXP-S s’avère sûr et efficace, les fabricants de vaccins contre la grippe pourraient en produire plus d’un milliard de doses par an. Pays à revenu faible et intermédiaire peine actuellement à se faire vacciner des pays plus riches peuvent être en mesure de fabriquer eux-mêmes le NVD-HXP-S ou de l’acquérir à bas prix auprès de voisins.

«C’est stupéfiant – cela changerait la donne», a déclaré Andrea Taylor, directrice adjointe du Duke Global Health Innovation Center.

Cependant, tout d’abord, les essais cliniques doivent établir que le NVD-HXP-S fonctionne réellement chez l’homme. La première phase des essais cliniques se terminera en juillet et la phase finale prendra encore plusieurs mois. Mais des expériences avec des animaux vaccinés ont fait naître des espoirs quant aux perspectives du vaccin.

«C’est une course à domicile pour la protection», a déclaré le Dr Bruce Innes du PATH Center for Vaccine Innovation and Access, qui a coordonné le développement du NVD-HXP-S. «Je pense que c’est un vaccin de classe mondiale.»

Les vaccins fonctionnent en familiarisant le système immunitaire avec un virus suffisamment bien pour déclencher une défense contre celui-ci. Certains vaccins contiennent des virus entiers qui ont été tués; d’autres ne contiennent qu’une seule protéine du virus. D’autres encore contiennent des instructions génétiques que nos cellules peuvent utiliser pour fabriquer la protéine virale.

Une fois exposé à un virus, ou à une partie de celui-ci, le système immunitaire peut apprendre à fabriquer des anticorps qui l’attaquent. Les cellules immunitaires peuvent également apprendre à reconnaître les cellules infectées et à les détruire.

Dans le cas du coronavirus, la meilleure cible pour le système immunitaire est la protéine qui recouvre sa surface comme une couronne. La protéine, connue sous le nom de pic, se verrouille sur les cellules et permet ensuite au virus de fusionner avec elles.

Mais simplement injecter des protéines de pointe de coronavirus à des personnes n’est pas le meilleur moyen de les vacciner. C’est parce que les protéines de pointe prennent parfois la mauvaise forme et incitent le système immunitaire à fabriquer les mauvais anticorps.

Cette idée est apparue bien avant la pandémie de Covid-19. En 2015, un autre coronavirus est apparu, provoquant une forme mortelle de pneumonie appelée MERS. Jason McLellan, un biologiste structurel alors à la Geisel School of Medicine à Dartmouth, et ses collègues ont entrepris de faire un vaccin contre elle.

Ils voulaient utiliser la protéine de pointe comme cible. Mais ils ont dû tenir compte du fait que la protéine de pointe est un métamorphe. Au fur et à mesure que la protéine se prépare à fusionner avec une cellule, elle se déforme d’une forme semblable à une tulipe en quelque chose qui ressemble plus à un javelot.

Les scientifiques appellent ces deux formes les formes de préfusion et de postfusion de la pointe. Les anticorps contre la forme de la préfusion agissent puissamment contre le coronavirus, mais les anticorps postfusion ne l’arrêteront pas.

Le Dr McLellan et ses collègues ont utilisé des techniques standard pour fabriquer un vaccin contre le MERS mais se sont retrouvés avec de nombreux pics postfusion, inutiles à leurs fins. Ensuite, ils ont découvert un moyen de garder la protéine enfermée dans une forme de préfusion semblable à une tulipe. Tout ce qu’ils avaient à faire était de changer deux des plus de 1000 éléments constitutifs de la protéine en un composé appelé proline.

Le pic résultant – appelé 2P, pour les deux nouvelles molécules de proline qu’il contenait – était beaucoup plus susceptible de prendre la forme de tulipe souhaitée. Les chercheurs ont injecté les pointes 2P à des souris et a constaté que les animaux pouvaient facilement combattre les infections du coronavirus MERS.

L’équipe a déposé un brevet pour son pic modifié, mais le monde n’a guère prêté attention à l’invention. Le MERS, bien que mortel, n’est pas très contagieux et s’est avéré être une menace relativement mineure; moins de 1 000 personnes sont mortes du MERS depuis son apparition chez l’homme.

Mais à la fin de 2019, un nouveau coronavirus, le SRAS-CoV-2, est apparu et a commencé à ravager le monde. Le Dr McLellan et ses collègues sont passés à l’action, concevant un pic 2P unique au SRAS-CoV-2. En quelques jours, Moderna a utilisé ces informations pour concevoir un vaccin contre Covid-19; il contenait une molécule génétique appelée ARN avec les instructions pour faire le pic 2P.

D’autres sociétés ont rapidement emboîté le pas, adoptant des pointes 2P pour leurs propres conceptions de vaccins et commençant des essais cliniques. Les trois vaccins qui ont été autorisés jusqu’à présent aux États-Unis – de Johnson & Johnson, Moderna et Pfizer-BioNTech – utilisent le pic 2P.

D’autres fabricants de vaccins l’utilisent également. Novavax a obtenu de solides résultats avec le pic 2P dans les essais cliniques et devrait demander à la Food and Drug Administration une autorisation d’utilisation d’urgence dans les prochaines semaines. Sanofi teste également un vaccin à pointe 2P et prévoit de terminer les essais cliniques plus tard cette année.

La capacité du Dr McLellan à trouver des indices vitaux dans la structure des protéines lui a valu une profonde admiration dans le monde des vaccins. «Ce type est un génie», a déclaré Harry Kleanthous, un agent principal de programme à la Fondation Bill & Melinda Gates. « Il devrait être fier de cette énorme chose qu’il a faite pour l’humanité. »

Mais une fois que le Dr McLellan et ses collègues ont transmis le pic 2P aux fabricants de vaccins, il s’est tourné vers la protéine pour un examen plus approfondi. Si l’échange de seulement deux prolines améliorait un vaccin, des ajustements supplémentaires pourraient sûrement l’améliorer encore plus.

«Il était logique d’essayer d’avoir un meilleur vaccin», a déclaré le Dr McLellan, qui est maintenant professeur agrégé à l’Université du Texas à Austin.

En mars, il s’est associé à deux collègues biologistes de l’Université du Texas, Ilya Finkelstein et Jennifer Maynard. Leurs trois laboratoires ont créé 100 nouveaux pics, chacun avec un bloc de construction modifié. Grâce au financement de la Fondation Gates, ils ont testé chacun d’eux, puis ont combiné les changements prometteurs en de nouveaux pics. Finalement, ils ont créé une seule protéine qui a répondu à leurs aspirations.

Le gagnant contenait les deux prolines dans le pic 2P, plus quatre prolines supplémentaires trouvées ailleurs dans la protéine. Le Dr McLellan a appelé le nouveau pic HexaPro, en l’honneur de son total de six prolines.

L’équipe a découvert que la structure de HexaPro était encore plus stable que celle du 2P. Il était également résilient, mieux à même de résister à la chaleur et aux produits chimiques nocifs. Le Dr McLellan espérait que sa conception robuste le rendrait puissant dans un vaccin.

Le Dr McLellan espérait également que les vaccins à base d’HexaPro atteindraient une plus grande partie du monde – en particulier les pays à revenu faible et intermédiaire, qui jusqu’à présent n’ont reçu qu’une fraction de la distribution totale des vaccins de la première vague.

«La part des vaccins qu’ils ont reçus jusqu’à présent est terrible», a déclaré le Dr McLellan.

À cette fin, l’Université du Texas a mis en place un accord de licence pour HexaPro qui permet aux entreprises et aux laboratoires de 80 pays à revenu faible et intermédiaire d’utiliser la protéine dans leurs vaccins sans payer de redevances.

Pendant ce temps, le Dr Innes et ses collègues de PATH cherchaient un moyen d’augmenter la production de vaccins Covid-19. Ils voulaient un vaccin que les pays moins riches pourraient fabriquer seuls.

La première vague de vaccins Covid-19 autorisés nécessite des ingrédients spécialisés et coûteux à fabriquer. Le vaccin à base d’ARN de Moderna, par exemple, a besoin de blocs de construction génétiques appelés nucléotides, ainsi que d’un acide gras sur mesure pour former une bulle autour d’eux. Ces ingrédients doivent être assemblés en vaccins dans des usines spécialement conçues à cet effet.

La façon dont les vaccins antigrippaux sont fabriqués est une étude en revanche. De nombreux pays ont d’immenses usines pour faire des vaccins contre la grippe bon marché, avec des virus de la grippe injectés dans des œufs de poule. Les œufs produisent une abondance de nouvelles copies des virus. Les ouvriers de l’usine extraient alors les virus, les affaiblissent ou les tuent et les mettent ensuite dans des vaccins.

L’équipe PATH s’est demandé si les scientifiques pouvaient fabriquer un vaccin Covid-19 qui pourrait être cultivé à moindre coût dans des œufs de poule. De cette façon, les mêmes usines qui fabriquent des vaccins contre la grippe pourraient également faire des vaccins contre Covid-19.

À New York, une équipe de scientifiques de la Icahn School of Medicine du Mont Sinaï a su fabriquer un tel vaccin, en utilisant un virus aviaire appelé virus de la maladie de Newcastle, inoffensif chez l’homme.

Pendant des années, les scientifiques avaient été expérimenter le virus de la maladie de Newcastle pour créer des vaccins pour une gamme de maladies. Pour développer un vaccin contre Ebola, par exemple, les chercheurs ont ajouté un gène Ebola au propre ensemble de gènes du virus de la maladie de Newcastle.

Les scientifiques ont ensuite inséré le virus modifié dans des œufs de poule. Parce que c’est un virus aviaire, il se multiplie rapidement dans les œufs. Les chercheurs se sont retrouvés avec des virus de la maladie de Newcastle enrobés de protéines Ebola.

Au mont Sinaï, les chercheurs ont entrepris de faire la même chose, en utilisant des protéines de pointe de coronavirus au lieu de protéines Ebola. Lorsqu’ils ont appris l’existence de la nouvelle version HexaPro du Dr McLellan, ils l’ont ajoutée aux virus de la maladie de Newcastle. Les virus étaient hérissés de protéines de pointe, dont beaucoup avaient la forme de préfusion souhaitée. Dans un clin d’œil au virus de la maladie de Newcastle et au pic HexaPro, ils l’ont appelé NDV-HXP-S.

PATH a organisé la production de milliers de doses de NDV-HXP-S dans une usine vietnamienne qui fabrique normalement des vaccins contre la grippe dans des œufs de poule. En octobre, l’usine a envoyé les vaccins à New York pour y être testés. Les chercheurs du mont Sinaï ont découvert que le NDV-HXP-S conférait une protection puissante aux souris et aux hamsters.

«Je peux honnêtement dire que je peux protéger chaque hamster, chaque souris du monde contre le SRAS-CoV-2», a déclaré le Dr Peter Palese, le chef de la recherche. « Mais le jury ne sait toujours pas ce qu’il fait chez les humains. »

La puissance du vaccin a apporté un avantage supplémentaire: les chercheurs avaient besoin de moins de virus pour une dose efficace. Un seul œuf peut donner cinq à 10 doses de NDV-HXP-S, par rapport à une ou deux doses de vaccins antigrippaux.

«Nous sommes très enthousiastes à ce sujet, car nous pensons que c’est un moyen de fabriquer un vaccin bon marché», a déclaré le Dr Palese.

PATH a ensuite mis en relation l’équipe du mont Sinaï avec les fabricants de vaccins contre la grippe. Le 15 mars, l’Institut vietnamien des vaccins et des produits biologiques médicaux annoncé le début d’un essai clinique du NDV-HXP-S. Une semaine plus tard, l’Organisation pharmaceutique du gouvernement thaïlandais emboîté le pas. Le 26 mars, l’Institut Butantan du Brésil m’a dit il demanderait l’autorisation de commencer ses propres essais cliniques sur le NDV-HXP-S.

Pendant ce temps, l’équipe du mont Sinaï a également autorisé le vaccin au fabricant de vaccins mexicain Avi-Mex sous forme de spray intranasal. La société commencera des essais cliniques pour voir si le vaccin est encore plus puissant sous cette forme.

Pour les pays concernés, la perspective de fabriquer les vaccins entièrement par eux-mêmes était attrayante. « Cette production de vaccin est produite par des Thaïlandais pour des Thaïlandais », a déclaré le ministre thaïlandais de la Santé, Anutin Charnvirakul, lors de l’annonce à Bangkok.

Au Brésil, le Butantan Institute a présenté sa version du NDV-HXP-S comme «le vaccin brésilien», un vaccin qui serait «entièrement produit au Brésil, sans dépendre des importations».

Mme Taylor, du Duke Global Health Innovation Center, était sympathique. «Je pouvais comprendre pourquoi ce serait vraiment une perspective si attrayante», a-t-elle déclaré. «Ils ont été à la merci des chaînes d’approvisionnement mondiales.»

Madhavi Sunder, un expert en propriété intellectuelle à la Georgetown Law School, a averti que NDV-HXP-S n’aiderait pas immédiatement des pays comme le Brésil alors qu’ils sont aux prises avec la vague actuelle d’infections à Covid-19. «Nous ne parlons pas de 16 milliards de doses en 2020», a-t-elle déclaré.

Au lieu de cela, la stratégie sera importante pour la production de vaccins à long terme – pas seulement pour Covid-19 mais pour d’autres pandémies qui pourraient survenir à l’avenir. «Cela semble très prometteur», a-t-elle déclaré.

Entre-temps, le Dr McLellan est retourné à la planche à dessin moléculaire pour essayer de faire une troisième version de leur pointe encore meilleure que HexaPro.

«Il n’y a vraiment pas de fin à ce processus», a-t-il déclaré. «Le nombre de permutations est presque infini. À un moment donné, vous devrez dire: « C’est la prochaine génération ». »

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